我國是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，結(jié)核病的防控形勢嚴(yán)峻。而結(jié)核病的防控效果與結(jié)核病的早期發(fā)現(xiàn)、合理規(guī)范治療和管理密切相關(guān)。盡管結(jié)核病的診斷水平有了很大提高，但與結(jié)核病的防控工作需要、與維護人民群眾健康水平的需要依然存在極大的差距，特別是“菌陰肺結(jié)核”診斷仍然是臨床醫(yī)生感到困難且易引發(fā)醫(yī)療糾紛的問題。

一、“菌陰肺結(jié)核”的概念

“菌陰肺結(jié)核” 菌陰肺結(jié)核為三次痰涂片及一次培養(yǎng)陰性的肺結(jié)核[1]。即抗酸染色檢查結(jié)果陰性(“涂陰”)和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果陰性(“培陰”)的肺結(jié)核病。檢查方法和結(jié)果判斷應(yīng)符合中國防癆協(xié)會會制訂的結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程和判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。涂片抗酸染色檢查，通常每毫升痰液中含菌量在1萬或以上時可檢出陽性結(jié)果。所以“涂陰”標(biāo)本有兩種可能：(1)標(biāo)本中抗酸桿菌量較少，(2)標(biāo)本中沒有抗酸桿菌。而結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)通常需要4-8周。所以在肺結(jié)核病的早期診斷中所說的“菌陰”肺結(jié)核主要是涂片抗酸染色檢查結(jié)果陰性的病人。

二、我國結(jié)核病診斷現(xiàn)狀

我國結(jié)核病診斷工作中正在應(yīng)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有三個：(1)《內(nèi)科學(xué)》中的肺結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，(2)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的“肺結(jié)核診斷和治療指南”[1]和“中國結(jié)核病分類法”[4]，(3)中華人民共和國衛(wèi)生部2008年1月16日發(fā)布的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

盡管有這三個標(biāo)準(zhǔn)，肺結(jié)核診斷和治療指南中還特別制訂了菌陰肺結(jié)核診斷的八條標(biāo)準(zhǔn)，但這些標(biāo)準(zhǔn)在結(jié)核病診斷實際應(yīng)用中存在許多令人困惑的問題--菌陰肺結(jié)核的診斷困難—特別是細(xì)菌學(xué)和病理學(xué)都無法取得陽性結(jié)果的病人。也就是說，當(dāng)前肺結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)還沒有解決菌陰肺結(jié)核診斷的難題。

三、“菌陰”肺結(jié)核診斷困難的原因

從理論上講，任何結(jié)核病人都是可以取得細(xì)菌學(xué)和病理學(xué)依據(jù)的。但實際工作中受到很多因素的影響：

1. 結(jié)核病人的臨床表現(xiàn)差別很大，隨著社會經(jīng)濟條件的改善和民眾衛(wèi)生保護意識的提高，因典型結(jié)核病臨床表現(xiàn)就診的病人越來越少。有的病人根本沒有咳嗽、咳痰的表現(xiàn)，無痰可查。

2. 影像學(xué)上異病同影和同病異影的情況非常多見。臨床醫(yī)師對結(jié)核病是常見病的認(rèn)識淡薄，忽略結(jié)核病的相關(guān)檢查。#p#副標(biāo)題#e#

3. 獲取臨床標(biāo)本的技術(shù)水平程度高低在不同等級不同地區(qū)的醫(yī)院之間差異很大。

4. 不是所有病人或病人家屬都能接受或允許使用有創(chuàng)性獲取標(biāo)本的方法;即使是尸檢標(biāo)本也不是想取得就能取得。

5. 進(jìn)一步的細(xì)菌學(xué)檢查取得陽性結(jié)果未必一定是結(jié)核病。(培陽痰標(biāo)本中非結(jié)核分枝桿菌約占5%)

6. 病理學(xué)往往有不典型或難以界定的結(jié)果(如報告慢性肉芽腫性炎癥)。

7. 診斷性抗結(jié)核治療有效也有少數(shù)屬于過診，不同病人“治療有效”的時程也不一樣。

8. 肺結(jié)核病可以與其它疾病同時存在，合并肺部感染、肺癌、塵肺等都是常見的。有尸檢報告一個病人同時存在多種疾病[6]。

我們追求的好的診斷方法，實際上是正確率高的方法，不是絕對的“金標(biāo)準(zhǔn)”(包括所有疾病都如此)。

四、關(guān)于“菌陰”肺結(jié)核臨床表現(xiàn)、幾項檢查及處理措施的臨床意義評價

(一)臨床表現(xiàn)和一般常規(guī)檢查項目(包括病史采集)

1. 結(jié)核病的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)和全身表現(xiàn)。癥狀學(xué)不是必須條件�！秲�(nèi)科學(xué)中》介紹，臨床上20%的肺結(jié)核病人無臨床癥狀，筆者臨床體會，大約50%的病人不是因為典型的結(jié)核病癥狀就診，其中相當(dāng)一部分病人是以呼吸系統(tǒng)其它疾病、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、運動系統(tǒng)等系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)就診而檢查被發(fā)現(xiàn)的。

2. 肺結(jié)核病的肺部影像學(xué)改變絕大多數(shù)情況下是診斷的必須條件，不能局限于胸片檢查，胸片上無明顯陽性發(fā)現(xiàn)的病人應(yīng)當(dāng)做胸部CT檢查。由于異病同影和同病異影現(xiàn)象的存在，通常不能僅憑影像學(xué)改變確定診斷，即使發(fā)生在肺結(jié)核的好發(fā)部位并符合多部位、多形態(tài)等特點的影像學(xué)改變者。

3.部分病人需要支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)支氣管結(jié)核。

(二)免疫學(xué)檢測 主要包括下述三大類型：

1.結(jié)核分枝桿菌免疫抗原(菌體成分、代謝物)檢測。

2.抗體檢測和抗原抗體復(fù)合物檢測。#p#副標(biāo)題#e#

3.與結(jié)核病特異性細(xì)胞免疫相關(guān)檢測 (1)體內(nèi)試驗：結(jié)核菌素試驗等。(2)體外試驗：結(jié)核菌特異性免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子檢測[7-9]如：T-SPOT(T cell enzyme-linked immunospot assay，that detects the number of interferon-γ- producing effector memory T cells to M. tuberculosis-specific antigens by enzyme-linked immunospot assay.檢測結(jié)核分枝桿菌特異抗原記憶性T細(xì)胞分泌γ-干擾素的酶聯(lián)免疫斑點試驗)及QuantiFERON-TB(In-Tube that determines the level of soluble interferon-γ produced in l ml whole blood by enzyme-linked immunosorbent assay.定量檢測全血中可溶性γ-干擾素的酶聯(lián)免疫吸附試驗)。即用ELSA法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，酶聯(lián)免疫吸附試驗)或酶聯(lián)免疫斑點法(Enzyme-Linked Immunospot Assay)檢測ESAT-6(6-kDa early secreted antigenic target protein，6-kDa早期分泌靶抗原蛋白)或培養(yǎng)濾液蛋白-CFP( culture filtrate protein，培養(yǎng)濾液蛋白)刺激T細(xì)胞分泌γ-干擾素。

常用的結(jié)核菌素試驗和結(jié)核抗體檢查，反映的是結(jié)核病免疫相關(guān)的細(xì)胞免疫和體液免疫兩種不同的反應(yīng)范疇，兩者相關(guān)聯(lián)又不同一，有的患者某階段表現(xiàn)為同步，有的患者某階段表現(xiàn)為分離。所以兩種檢測方法不能互相替代，但可互相補充。

一些學(xué)者常常把結(jié)核菌素試驗強陽性作為診斷結(jié)核病的指標(biāo)，其實實際工作中發(fā)現(xiàn)，強陽性者未必患有結(jié)核病，弱陽性者甚至陰性者未必未患結(jié)核病。強陽性和弱陽性都只是存在結(jié)核分枝桿菌感染的依據(jù)。當(dāng)然，強陽性者患結(jié)核病的概率高一些。

免疫學(xué)檢測幫助我們判斷是否存在結(jié)核或其它分枝桿菌感染，但對診斷結(jié)核病只具有參考意義。當(dāng)前最熱門的T-SPOT及QuantiFERON-TB檢測方法有助于判斷結(jié)核分枝桿菌感染，區(qū)別于卡介苗接種和其它大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌感染，有學(xué)者認(rèn)為可用于確定預(yù)防性治療的對象[7]，但依然不能僅憑此確診結(jié)核病[10]。區(qū)別細(xì)菌定植與發(fā)病，仍然是傳染病學(xué)臨床醫(yī)生的難解之題。#p#副標(biāo)題#e#

(三)進(jìn)一步的細(xì)菌學(xué)檢查 對于“涂陰”病人有必要利用更先進(jìn)的技術(shù)作進(jìn)一步的細(xì)菌學(xué)檢查，有以下措施：

1.誘導(dǎo)痰和支氣管鏡刷檢、支氣管肺泡灌洗標(biāo)本抗酸染色及分枝桿菌培養(yǎng)檢測;

2.上述標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌DNA檢查;

3.各種臨床標(biāo)本的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及菌型鑒定方法(含各種快速培養(yǎng)、液基薄層培養(yǎng));

4.噬菌體分析法。

以上其中任何一項方法取得陽性結(jié)果可作為確診條件。

(四)病理學(xué)檢查 細(xì)菌學(xué)陰性病人，盡量取得組織病理學(xué)結(jié)果是必要的[11]。通過下述方法獲取病理標(biāo)本

1.經(jīng)支氣管鏡肺活檢;

2.經(jīng)皮穿刺肺活檢;

3.肺外組織及淋巴結(jié)活檢;

4.開胸肺活檢，等等。

典型的結(jié)核病病理學(xué)改變可以確診。如果沒有典型的病理學(xué)改變則只有參考意義。

大多數(shù)結(jié)核病人在治療一周內(nèi)癥狀明顯改變，胸片上的明顯改善通常需要1-2個月。但如果出現(xiàn)類赫氏反應(yīng)者有可能2-3個月無明顯改善，其中少數(shù)病人要等到3個月以后才有明顯改善。所以診斷性抗結(jié)核治療的時程建議以兩個月為宜，遇上類赫氏反應(yīng)者應(yīng)將時程延長到4個月。