前幾天在門診有一位診斷為慢乙肝的老患者，一直服用恩替卡韋抗病毒，春節(jié)過后來醫(yī)院復(fù)查。他沒有明顯的自覺不適，精神狀態(tài)也很好。復(fù)查結(jié)果是肝功能及各項生化指標全部正常、乙肝病毒定量低于檢測下限(<100IU/ml)、肝膽脾超聲全部正常、肝臟彈性也正常，腫瘤標記物、血常規(guī)都正常，乙肝小三陽，只是乙肝表面抗原滴度沒有下降，依然是5010IU/ml。對于這個結(jié)果，患者還是感到有些遺憾和失望，抗病毒治療近4年多了，各項指標與開始治療的時候相比都明顯改善了，然而患者對治療目標的期待值也越來越高，乙肝表面抗原能不能也越來越低，甚至轉(zhuǎn)陰呢?

清除HBsAg是乙肝治療的理想終點，也就是把乙肝病毒徹底從體內(nèi)清除出去，但是依靠現(xiàn)有的藥物或治療策略很難實現(xiàn)這一目標。2015年版中國乙肝防治指南提出乙肝的治療目標是：最大限度地長期抑制乙肝病毒復(fù)制，減輕肝細胞炎性壞死和肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。

治療目標理想終點：HBeAg陽性或者陰性的患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

滿意終點：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。

基本終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA低于檢測下限)。

在治療過程中對部分適合的患者應(yīng)盡可能的追求慢乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、并伴有ALT復(fù)常和肝組織學(xué)的改善。

要實現(xiàn)上述的治療目標，最主要的措施就是抗病毒。而現(xiàn)在臨床上抗病毒應(yīng)用最多的方法就是口服抗病毒藥物。最近有一項關(guān)于乙肝抗病毒治療的080研究公布了有關(guān)數(shù)據(jù)。該項研究是基于真實世界的一項研究，對全球12500例慢乙肝患者持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋10年抗病毒治療的情況進行了分析總結(jié)，其中包括中國患者5305例。研究結(jié)果證實了抗病毒藥物的安全性和有效性。不同的抗病毒藥物都可以減少疾病進展和肝臟腫瘤的發(fā)生。中國亞組數(shù)據(jù)顯示恩替卡韋有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率，HBV DNA不可測率87.7%，獲得病毒學(xué)應(yīng)答后可降低肝臟相關(guān)疾病進展和肝細胞癌的發(fā)生。這些數(shù)據(jù)證實了抗病毒治療會給患者帶來長遠的獲益。

目前口服抗病毒藥物主要作用機制是抑制乙肝病毒DNA的合成，對于乙肝表面抗原的降低無直接作用。為了追求和實現(xiàn)更好的治療效果，達到理想的治療終點，有許多學(xué)者探索了以核苷(酸)藥物為基礎(chǔ)治療，聯(lián)合其他藥物以實現(xiàn)慢乙肝臨床治愈的可能。

通過恩替卡韋與長效干擾素Peg IFNα-2a的聯(lián)合/序貫治療策略觀察HBsAg的變化，相關(guān)研究項目有OSST研究，結(jié)果是治療48周HBsAg清除率為8.5%。Anchors研究報告治療96周HBsAg轉(zhuǎn)陰率為27.78%，NEW Switch研究報告治療48周HBsAg消失率14.4%，96周20.7%。需要注意的是這些研究對研究入組的患者都有一定的入組標準。比如另外一個研究對于起始治療時HBsAg<200IU/ml、HBeAg陽性、HBV DNA<1000拷貝/ml的患者，在核苷(酸)類抗病毒藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合Peg-IFN經(jīng)過72周治療HBsAg清除率可高達56.5%(13/23)。這些研究數(shù)據(jù)表明，有一部分慢乙肝患者是有可能達到理想終點這一目標，實現(xiàn)臨床治愈的。

對于前面那位患者，我告訴他，目前核苷(酸)類抗病毒藥物治療都存在一些優(yōu)缺點，但是總體上能夠很好地控制疾病發(fā)展，比如減輕肝臟炎癥、肝纖維化，降低肝硬化、肝癌的發(fā)生，這些結(jié)論已經(jīng)有很多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，因此是各種乙肝治療指南推薦的首選方案。

追求乙肝更高的治療目標，實現(xiàn)徹底治愈是醫(yī)生和患者共同的理想。丙肝抗病毒藥物飛躍的發(fā)展，使人們對新型乙肝抗病毒藥物的開發(fā)寄予了巨大的期待。2018年11月19日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準富馬酸丙酚替諾福韋片可用于治療成人和青少年的慢性乙型肝炎。該藥有強效、低耐藥的特點。目前在研的新藥作用于乙肝病毒復(fù)制過程中一些新的靶點，也需要聯(lián)合NAs使用，但有望實現(xiàn)乙肝的臨床治愈。對于乙肝患者來說今后的治療將有望獲得更好的預(yù)后。目前許多研究也證實聯(lián)合長效干擾素(Peg- IFNα)能夠使一部分患者達到乙肝治療的理想終點，但患者還需要知道的是干擾素治療有禁忌證，并不適用所有的患者，而且是注射藥物，副作用較多，患者在充分知情的前提下可以選擇這種治療方案。解釋以后那位患者對自己目前乙肝治療效果感到理解，心理上也不再憂心忡忡了。