靶向治療是肺癌治療的重要方法，不僅顯示提高了肺癌的治療效果，還在一定程度上延長(zhǎng)了肺癌病人的生存時(shí)間�？墒窃诜伟┑陌邢蛑委熤校�經(jīng)常會(huì)遇到一個(gè)棘手的問(wèn)題，那就是腫瘤細(xì)胞容易對(duì)靶向藥產(chǎn)生耐藥性。

案例分享：

患者張女士，54 歲，今年年初被診斷為右肺腺癌 EGFR L858R，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移。做過(guò)基因檢測(cè)后，醫(yī)生給予了吉非替尼靶向治療，效果良好。此后患者每3個(gè)月復(fù)查一次，直到用藥近 10 個(gè)月時(shí)，患者不適癥狀再次出現(xiàn)，復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病灶有了明顯增大、增多，考慮靶向耐藥。

腫瘤耐藥性出現(xiàn)后，靶向藥的療效降低甚至失效，肺癌病情出現(xiàn)各種程度的加重，這時(shí)候必須立即處理，否則可能導(dǎo)致病情失去控制。

目前有哪些常用的肺癌靶向藥?

1. 以肺癌驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物(我國(guó)上市藥物)

2.VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)通路抑制劑

VEGF在肺癌的增殖、轉(zhuǎn)移，腫瘤血管生成等方面，均有著密切的相關(guān)性。目前在臨床常用的以VEGF通路抑制劑包括：a.單抗類藥物：貝伐珠單抗;b.小分子MTKI類藥物：阿帕替尼、安羅替尼等。

一、二、三代靶向藥物藥怎么選?

最早出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為第一代靶向治療藥物，包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)、埃克替尼等。這些藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時(shí)間就分開了，因此被稱為可逆的靶向藥物。

第二代肺癌靶向藥物，以阿法替尼為代表，能不可逆的于靶點(diǎn)結(jié)合，不讓其繼續(xù)“作惡”，同時(shí)比第一代藥物的靶點(diǎn)更廣泛。

第三代靶向藥物是作用于，對(duì)第一代、第二代靶向藥物發(fā)生耐藥的特定基因突變(T790M)，有很高的的特定基因選擇性。

這三代靶向藥物在使用上并不是簡(jiǎn)單的1、2、3排序，而是有不同的適應(yīng)人群。

一般來(lái)說(shuō)，第一代和第二代靶向藥物都是用于病人最開始的治療，第二代靶向藥的療效更明顯。當(dāng)出現(xiàn)第一代、第二代靶向藥物耐藥的情況下，且有特定的耐藥基因突變，才會(huì)考慮使用第三代靶向藥物。

肺癌靶向治療為什么會(huì)出現(xiàn)耐藥?

肺癌靶向藥物的作用原理，決定了發(fā)生耐藥的概率基本上是100%，只是時(shí)間長(zhǎng)短不一樣而已。

上面我們提到，靶向藥物就像子彈一樣，能精確地與靶點(diǎn)結(jié)合、從而鎖住靶點(diǎn)，使癌細(xì)胞的信號(hào)中斷傳導(dǎo)，從而阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。然而，一種靶向藥物，只能針對(duì)癌細(xì)胞的某一個(gè)蛋白、某一個(gè)分子起作用，所以只能在一條通路上抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增值。

可是，癌細(xì)胞比較“狡猾”，在一條通路受阻時(shí)，會(huì)“加班加點(diǎn)”尋找其他的通路，為自身生長(zhǎng)提供所需的物質(zhì)，這樣之前能精準(zhǔn)定位的靶向藥就失去了作用，也就是產(chǎn)生了我們常說(shuō)的耐藥性。

實(shí)際上，靶向藥治療腫瘤的過(guò)程，也是腫瘤細(xì)胞逃避打擊的過(guò)程。從某種意義上講，經(jīng)過(guò)不用靶向藥物治療之后，仍存留的癌細(xì)胞可能是非常頑強(qiáng)的，耐藥幾乎一定會(huì)發(fā)生，時(shí)間可能是在幾個(gè)月后，也可能是在幾年后。

如何判斷肺癌患者對(duì)靶向藥是否已經(jīng)耐藥?

肺癌治療是否已經(jīng)產(chǎn)生了靶向藥耐藥，這個(gè)主要是根據(jù)患者的病情來(lái)判斷的。如果患者之前用靶向治療效果良好，現(xiàn)在的效果不是很理想，那十有八九是產(chǎn)生了靶向藥耐藥。

一般來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞耐藥后，患者的病情有3種變化：

1、緩慢進(jìn)展

緩慢進(jìn)展就是患者沒有自覺癥狀的病情進(jìn)展，檢查時(shí)病灶的大小也僅僅是一點(diǎn)點(diǎn)緩慢增大，可能是半年或者一年才進(jìn)展不到1厘米。

對(duì)于病情緩慢進(jìn)展的耐藥，處理起來(lái)比較簡(jiǎn)單，患者可以繼續(xù)服用之前的靶向藥，或者加一個(gè)溫和的化療藥聯(lián)合治療。千萬(wàn)不能想當(dāng)然的認(rèn)為，病情進(jìn)展緩慢了就能停藥，突然的停藥可能會(huì)加速疾病的發(fā)展。

2、局部進(jìn)展

局部進(jìn)展就是出現(xiàn)了局部孤立的病灶，如出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等。如果是這種情況的話，說(shuō)明靶向藥對(duì)整體病情的控制還是可以的，只是出現(xiàn)了局部耐藥。

對(duì)于局部耐藥的患者，可以繼續(xù)原來(lái)的治療方案，但是要采取局部放療或者局部微創(chuàng)手術(shù)對(duì)新出現(xiàn)的病灶進(jìn)行治療。治療時(shí)要以最小創(chuàng)傷作為基本原則，這樣就可以在保證整體治療效果的前提下，讓病情能夠長(zhǎng)時(shí)間得到控制。

3、爆發(fā)式進(jìn)展

如果在治療的過(guò)程中，患者的病情出現(xiàn)了全身、多發(fā)性進(jìn)展，如同時(shí)出現(xiàn)了心、腦、腎等多個(gè)部位的轉(zhuǎn)移，患者能夠感覺癥狀明顯加重，這說(shuō)明病情在快速進(jìn)展。這個(gè)時(shí)候，就說(shuō)明之前的靶向藥對(duì)該患者已經(jīng)失去了治療效果，應(yīng)該停掉。同時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行二次活檢，看一下是否有新的耐藥基因出現(xiàn)。根據(jù)活檢結(jié)果，選擇不同的靶向藥，或者進(jìn)行化療。

耐藥怎么辦?

當(dāng)患者出現(xiàn)靶向藥耐藥，最好的方法就是再做一次病理活檢，進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測(cè)。

現(xiàn)在用的比較多的第二代DNA測(cè)序技術(shù)，通過(guò)檢測(cè)能夠大概了解為什么患者會(huì)發(fā)生耐藥。比如EGFR突變患者出現(xiàn)靶向藥耐藥，很大原因是再次發(fā)生了基因突變，這種突變多為T790M突變，此時(shí)應(yīng)用第三代靶向藥能夠起到很好的治療效果。

C-MET基因擴(kuò)增也會(huì)引起靶細(xì)胞耐藥，這種耐藥大約能占到10%左右，這是可以繼續(xù)用原來(lái)的靶向藥物，不過(guò)要加上MET抑制劑。

此外，還有一些患者在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)病理轉(zhuǎn)化，比如原來(lái)是非小細(xì)胞肺癌，后來(lái)轉(zhuǎn)化成了小細(xì)胞肺癌，這時(shí)就要按照小細(xì)胞肺癌的治療方法來(lái)治療了。

早期發(fā)現(xiàn)耐藥，就能早點(diǎn)克服耐藥，爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存時(shí)間和生活質(zhì)量，因此醫(yī)生和患者都需要高度重視隨訪復(fù)查工作。