激素抵抗性腎病綜合征(簡稱腎綜)是指腎綜患者使用常規(guī)劑量(潑尼松1mg/kg·d)的激素治療8～12 周無效，或初始激素治療有效，復(fù)發(fā)后再次使用無效的情況。而在局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為使用潑尼松(1mg/kg·d)16 周腎病綜合征不緩解才可被認(rèn)定為激素抵抗。在微小病變腎病的兒童，激素抵抗的發(fā)生率約為5%。

常復(fù)發(fā)性腎病綜合征是指初始激素治療有效，停藥后腎綜復(fù)發(fā)6 月內(nèi)≥2 次。激素依賴是指激素治療有效，激素減量或停藥后2 周內(nèi)復(fù)發(fā)。

對于激素抵抗的病人，首先必須做以下幾方面的工作：

①確立診斷：對于激素治療效果不佳的腎綜患者行腎臟組織活檢確立病理類型非常必要，這些病人腎活檢常提示是FSGS 或膜性腎病早期。同時(shí)注意排除繼發(fā)性原因如腫瘤、糖尿病、肝炎相關(guān)性腎炎等。

②感染病灶的清除：感染是腎綜病人激素抵抗、反復(fù)發(fā)作和難治的重要原因，除了臨床癥狀明顯的如呼吸道感染、泌尿道感染等外，應(yīng)注意一些潛隱的感染灶如慢性咽喉炎、中耳炎、鼻竇炎、牙垠炎等。

③患者的依從性：患者是否按囑服藥，這也是不可忽視的問題。

④影響藥物吸收問題， 如重度水腫、嚴(yán)重胃腸道功能失調(diào)等。

發(fā)現(xiàn)和去除上述可能影響激素療效的因素后，再根據(jù)不同的病理類型調(diào)整免疫抑制藥物及治療方案，以及其它非免疫治療措施來改善激素抵抗的狀態(tài)，提高腎綜的緩解率。

⒈ 微小病變性腎病(MCD)

激素抵抗的MCD 是腎活檢的重要指征。如腎活檢仍為MCD， 其可能的原因是激素用量不足、減量或停藥過快。此外，嚴(yán)重水腫影響藥物的吸收也是重要原因，對于這類病人，靜脈使用甲基潑尼松龍可取得明顯效果。同時(shí)，還必須注意到激素治療的延遲效應(yīng)。一組89 例成人MCD 使用標(biāo)準(zhǔn)療程的激素治療，60%經(jīng)8 周治療緩解，76% 經(jīng)16 周治療緩解，81%在治療16 周治療后才緩解。

對于激素抵抗的腎綜病人，推薦首先加用8～12 周環(huán)磷酰胺(劑量為 2mg/kg·d) 或苯丁酸氮芥(0.1～0.2mg/kg·d)，可增加和維持部分腎綜病人的緩解率。使用過程中需注意其骨髓抑制、肝臟和性腺損害以及加重感染等副作用。

環(huán)孢素A(CsA)作為二線免疫抑制藥物，起始劑量為5 mg/kg·d，分2 次服用，并監(jiān)測和維持其藥物濃度谷值為100～200ng/ml，維持3 個(gè)月后緩慢減量維持。90%以上的病人使用CsA 后可達(dá)到完全或部分有效。然而，使用CsA 最大的問題是停藥后的高復(fù)發(fā)率。相對CTX63%的長期緩解率，CsA 治療僅有25%的長期緩解率。但是，如果能夠逐漸減量并維持較長時(shí)間的治療，可增加長期緩解率。有學(xué)者在使用CsA 20 周后做重復(fù)腎活檢，未發(fā)現(xiàn)明顯的腎臟毒性損害。由于環(huán)孢素A 為親脂性藥物，在血液中與低密度及高密度脂蛋白相結(jié)合， 因此在腎綜合并嚴(yán)重的高脂血癥時(shí)，會影響該藥在循環(huán)中的有效濃度，應(yīng)注意患者的血脂控制。近年來，一些新的免疫抑制劑(如驍悉，MMF，劑量為1.0～1.5g/d)和免疫調(diào)節(jié)劑(如左旋咪唑，2.5mg/kg 隔日頓服)也被試用于激素抵抗的MCD 的治療，但其有效性和長期緩解率還需大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

⒉ 局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)

FSGS 不是一種單一的疾病，而是一個(gè)由各種病因引起的臨床—病理診斷名詞，具有多種病理改變的形式。FSGS 病人的預(yù)后與其能否獲得腎綜的緩解密切相關(guān)。根據(jù)Kobert 等的資料發(fā)現(xiàn)，腎綜緩解的病人，5 年隨訪只有不到15% 的病人發(fā)生腎衰竭;而腎綜不緩解的病人，6 年以后有50%的病人發(fā)生腎衰竭，因此，獲得腎綜的緩解對于FSGS 的預(yù)后非常重要。但不幸的是FSGS 的患者大約為60～70%為激素抵抗。對于常規(guī)劑量和療程激素治療無效的原發(fā)性FSGS 病人，可通過延長激素使用時(shí)間增加部分緩解率。在未確定激素抵抗之前，建議堅(jiān)持使用大劑量激素4～6 月，然后延長小劑量激素的使用時(shí)間。在口服潑尼松確實(shí)無效的病人，也有學(xué)者建議使用甲基潑尼松龍靜脈滴注30mg/kg·d(最大劑量≤1.0g/d)，隔日1 次，連用6 次，然后每周1 次，連用10 周，然后再緩慢減量;也有學(xué)者同時(shí)加用細(xì)胞毒藥物如CTX 或氮芥，可再增加50%病人的緩解率。

CsA 對于激素抵抗的FSGS 有較好的治療效果。但是停藥后反跳十分常見，且長期使用有腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的潛在危險(xiǎn)。因此，CsA 的劑量及療程是大家最關(guān)心的問題。多數(shù)學(xué)者建議CsA 的使用劑量應(yīng)控制在≤5mg/kg·d，在肌酐清除率小于60ml/min 或首次腎穿時(shí)已有明顯的腎小管間質(zhì)損害的病人，應(yīng)避免使用CsA;使用過程中血肌酐升高30%，應(yīng)停用CsA，并密切觀察腎功能的變化。

⒊ 膜性腎病(MN)

一般來說，MN 患者單用激素效果較差，多數(shù)需與細(xì)胞毒藥物合用。但是也有20～30%的MN 患者可部分或完全緩解，20~30%的病人隨訪10 年后發(fā)展至腎衰竭。因此，MN的最大爭議是如何判斷其自發(fā)緩解的可能性?使用激素治療的臨床和病理學(xué)指標(biāo)?多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，MN 的治療應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)度分級進(jìn)行治療，中度危險(xiǎn)度以上的患者，單獨(dú)使用激素的緩解率很低，建議加用細(xì)胞毒藥物或CsA。有報(bào)道在6 例激素抵抗的MN患者應(yīng)用改良的意大利米蘭方案，即第1、3、5 月的第1～3 天分別使用甲基潑尼松龍(1g/d) 靜脈點(diǎn)滴，接著口服潑尼松(0.4～0.5mg/kg·d)27 天;第2、4、6 月口服CTX(2.5mg/kg·d)和潑尼松(0.4～0.5mg/kg·d)，總療程為6 個(gè)月，取得了良好效果，治療過程中沒發(fā)現(xiàn)明顯的副作用。也有學(xué)者建議使用CsA (5mg/kg·d)，療程為6～12 個(gè)月，同時(shí)密切監(jiān)測CsA 的谷濃度(一般控制在100～200ng/ml)，并根據(jù)病人的具體情況調(diào)整病人的用藥量。

激素抵抗的腎病綜合征病人，除了上述針對病因的免疫抑制劑治療以外，非特異性治療和并發(fā)癥的防治措施也非常重要，主要包括飲食中蛋白的控制、血壓的控制和ACEI 及ARB 藥物的使用等。脂質(zhì)異常也可加速腎臟損害，因此，降脂治療對于持續(xù)不能緩解的腎病綜合征狀態(tài)也非常重要的意義。有學(xué)者非常嚴(yán)格地限制腎病綜合征患者飲食中脂肪的含量，取得了良好的效果。對于血脂確實(shí)非常高的病人，尤其是有冠心病或高血壓家族史的病人，可使用一些3- 羥基-3 甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑類藥物，既可以有效降低血脂，且相對副作用較少。

總之，對激素抵抗腎病綜合征的治療必須同時(shí)注意其原發(fā)病和腎外并發(fā)癥治療。選擇治療的模式應(yīng)根據(jù)患者病理類型、腎功能情況、臨床存在的危險(xiǎn)度和治療方案的副作用及患者的整體情況來確定。切不可片面強(qiáng)調(diào)腎臟而忽略人的整體，在漫長的治療和隨診過程中應(yīng)密切注意藥物的毒副作用，努力以最小的代價(jià)以求腎病的長期緩解和腎臟疾病慢性進(jìn)展延緩的實(shí)現(xiàn)。