眾所周知，甲亢的治療主要有3種方法，即手術治療、核素治療和藥物治療�？辜谞钕偎幬�(ATD)已經經歷了60年的歷程，由于其療程長，不良反應多而備受學者們關注。在20世紀40~70年代間，學者們發(fā)現(xiàn)了甲巰咪唑類和硫脲類藥物均可能引起白細胞減少或粒細胞缺乏、肝功能損傷、血管炎和致畸等不良反應事件。

與此同時，為更好地指導臨床用藥選擇，學者們進行了系列的研究比較兩個藥物在安全性上的區(qū)別。ATD常用藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)。但ATD治療中亦可出現(xiàn)少見、嚴重的副作用，可能存在潛在致命的危險，故需引起臨床醫(yī)生的重視。近年來一些報道和綜述研究對有關ATD的副作用有了更新的闡述，使我們對于ATD的不良反應有了新的認識，從而更好地指導我們的臨床實踐。

那到底有哪些副作用呢?來看看吧!

01肝臟的毒性作用

ATD引起的肝損害并不少見，但一般程度較輕，停用ATD后多能自行恢復。MMI引起的肝損害多與藥物劑量相關，而PTU則與劑量無明顯相關關系肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見于用藥后3個月內，最早可在服藥1天內發(fā)生，最長者在1年后發(fā)生�？砂l(fā)生于任何年齡段，女性多見。

臨床上，患者表現(xiàn)有肝炎的癥狀和體征：周身不適、厭食、右上腹痛和黃疸，一些患者還有皮疹、發(fā)熱和粒細胞缺乏癥或者粒細胞減少癥。實驗室檢查和肝細胞損傷相一致，轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶顯著增高。

藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，用藥與肝損害的時序性進行診斷。亞臨床肝損害時患者多無相應癥狀，僅有肝功能輕度異常，持續(xù)時間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，或加用保肝治療，但要密切觀察肝功能情況。如果肝損害顯著，則立即停藥。停藥后多數(shù)患者肝功能有恢復。顯著肝損害發(fā)生率低，約為0.5%~l%，患者常有相應癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等，實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進行性加重，需要立即停藥并保肝治療。少數(shù)患者可能由于停藥太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進展，最終死于肝衰竭。

02對血液系統(tǒng)的毒性作用

ATD可以導致對血液系統(tǒng)的損傷和毒性作用，包括白細胞減少、貧血、血小板減少，嚴重時出現(xiàn)粒細胞缺乏甚至骨髓嚴重抑制，從而導致再生障礙性貧血，危及生命。

其機制尚未完全明確，目前認為主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機制有關。粒細胞缺乏(外周血中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L)發(fā)生率約為0.3%~0.6%，通常發(fā)生在ATD最初大劑量治療的2~3個月內或再次用藥的1~2個月內，但也可發(fā)生在服藥的任何時間。

必要時，可皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(rhGMcsF)，劑量2~10ug·kg-1·d-1，白細胞恢復正常后即停用。后一治療措施可以單獨或者與糖皮質激素聯(lián)合使用。

值得注意的事，有些ATD誘發(fā)的粒細胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與ATD的毒性有關，屬于劑量依賴性的不良反應，患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，這部分患者對糖皮質激素和集落刺激因子治療的反應較慢，往往需要更長的時間才可以將白細胞升到正常水平。

03抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性肺小血管炎

PTU可誘導產生ANCA，多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，僅部分呈ANCA相關性小血管炎，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛及肺和腎損害，多見于中青年女性。

大部分患者經停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預后良好。極少數(shù)患者可發(fā)展為腎功能衰竭。故使用PTU前，應檢查尿常規(guī)，有條件者可常規(guī)檢查ANCA抗體。

04低血糖癥

ATD可引起低血糖癥，又稱胰島素自身免疫綜合征(IAs)。其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體(IAA)。多見于使用MMI者。

其發(fā)生機制目前認為與遺傳免疫缺陷有關。在IAS發(fā)生后，停用MMI后數(shù)月內該綜合征消失，必要時可加用糖皮質激素。

05肌肉損傷

有報道患者使用ATD治療期間漸次出現(xiàn)不同程度的肌肉、關節(jié)疼痛及肌酸磷酸激酶(CPK)增高，重者可出現(xiàn)肌肉痙攣抽搐，多見于使用PTU患者。肌痛多見于四肢肌群，血清cPK增高，多數(shù)為正常值2倍左右。

予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮(zhèn)痛消炎藥對癥治療多不能奏效。發(fā)生肌肉損傷者可予ATD減量，并加用甲狀腺素制劑，并輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶A等治療，癥狀可逐漸緩解并消失，CPK可恢復正常

06經典的變態(tài)反應性副作用

ATD引起變態(tài)反應性副作用可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關。

07消化道反應

患者使用ATD后部分可出現(xiàn)胃腸不適、輕度腹痛，極少數(shù)出現(xiàn)口腔異味、味覺減退等現(xiàn)象。

08其他不良作用

ATD其他少見的副作用有脫發(fā)、先天性表皮發(fā)育不良、甲狀腺腫大、皮膚不良反應、高丙種球蛋白血癥、動脈周圍炎、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤等，極少部分患者可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或多動脈炎等。

09PTU和MMI副作用的異同

一直以來，人們一直在研究PTU和MMI所致不良反應的異同，晚近的資料對這兩個藥物的安全性的比較有了一些較為明確和公認的結論。

首先，MMI的不良反應顯著低于PTU，而且，前者的不良反應大多具有劑量依賴性的特征，而PTU的不良反應與藥物的劑量無顯著相關。

20世紀80年代，針對這兩個藥物的肝毒性的比較開展了大量研究，均表明PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMI。20lO年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)基于1969年至2009年間報告的重度肝損害病例數(shù)，得出以下結論：“與MMI相比，PTU肝毒性更強。醫(yī)務人員應該對新確診的患者謹慎選擇初始治療藥物，如選擇PTU進行治療，應密切觀察患者肝損害的癥狀和體征，尤其是在用藥的前6個月。

2007年，日本學者Nakarnura發(fā)表其研究數(shù)據(jù)，證實PTU發(fā)生的白細胞減少事件顯著高于MMI。1984年的一篇綜述回顧了既往抗甲狀腺藥物治療過程中報告的血管炎和狼瘡樣綜合征，發(fā)現(xiàn)PTU相關的發(fā)生率高于MMI。

10ATD與妊娠和哺乳

MMI不與血漿蛋白結合，屬脂溶性藥物，可以自由通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁中。相反，PTU與血漿蛋白結合率高，且在生理PH下可以離子化，一般不通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁，這些特性決定了它可以在孕婦和哺乳的女性中使用。

有研究報道，妊娠期使用MMI可能導致兒童智力功能減退，另外，MMI還與可能發(fā)生的皮膚發(fā)育不全、食管或肛門閉鎖和鼻后孔閉鎖相關。但是，這些副作用發(fā)生率極低。因此，MMI并非孕婦所絕對禁忌，可以作為治療妊娠合并Graves病的二線用藥。此外，也有關于PTU引起肛門閉鎖的個案報道。

因而我們推薦，妊娠患者使用ATD以PTU為首選，次選MMI。一般而言，PTU在150mg/d以下對胎兒比較安全，劑量在200mg以上則有可能導致胎兒甲減與甲狀腺腫大。

MMI的乳汁排泌量是PTU的4~7倍，所以，哺乳期治療甲亢，PTU應當作為首選，并需監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。

最新亦有文獻報道認為，使用20mg/d以下劑量的MMI不會影響嬰兒的甲狀腺功能，故哺乳期使用MMI也是安全的，但同樣需定期監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能