痛風(fēng)是一種因嘌呤代謝異常導(dǎo)致的代謝相關(guān)性關(guān)節(jié)炎，據(jù)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，中國目前高尿酸血癥患者1.2億，其中痛風(fēng)患者1700萬，現(xiàn)國內(nèi)外針對痛風(fēng)治療的指南不斷更新，治療藥物可滿足多數(shù)痛風(fēng)患者，但對于少數(shù)復(fù)發(fā)性、難治性的痛風(fēng)仍顯局限，某些患者或是對傳統(tǒng)藥物的反應(yīng)較差，或是因?yàn)槟承┮蛩叵拗苽鹘y(tǒng)藥物的使用。

近幾年來，有文獻(xiàn)報(bào)道生物制劑在難治性痛風(fēng)中有不錯的療效。以下是筆者使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療一例復(fù)發(fā)性、難治性痛風(fēng)的臨床病例。

病例

患者曾某，男，23歲，BMI：37.82Kg/m2，以“反復(fù)下肢關(guān)節(jié)腫痛7年余，加劇6天”入院。

患者7年余前進(jìn)食海鮮及飲酒后出現(xiàn)足第一跖趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)腫痛，夜間尤甚。3-4天后關(guān)節(jié)腫痛達(dá)高峰，自行服用非甾體類抗炎止痛藥(NSAIDs)(具體不詳)。后出現(xiàn)惡心、乏力等，查肝酶升高(具體不詳)，遂停用NSAIDs。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予“秋水仙堿1片，q1h”，直至腹瀉，癥狀可緩解。

此后雙側(cè)足第一跖趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)腫痛交替發(fā)作，多次查血尿酸波動在“522.7-640.5μmol/L”，不規(guī)律服用“秋水仙堿、甲潑尼龍、非布司他”等。2年前自行停用非布司他。1月余前勞累后出現(xiàn)左足第五跖趾關(guān)節(jié)腫痛，自行服用“秋水仙堿8片”，關(guān)節(jié)腫痛無緩解。數(shù)日后累及左踝關(guān)節(jié)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜滴“甲潑尼龍40mg qd”，關(guān)節(jié)腫痛稍緩解，左踝關(guān)節(jié)仍腫痛，皮溫高、膚色紅，活動受限，后轉(zhuǎn)診我院。

查血常規(guī)：白細(xì)胞，12.3×109/L;中性粒細(xì)胞，7.6×109/L;血小板，422×109/L/L;超敏C反應(yīng)蛋白，37.87mg/L。急診全套：谷草轉(zhuǎn)氨酶，60.7U/L;總膽紅素，27.6umol/L;直接膽紅素，60.7U/L;膽堿酯酶，12196U/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶，101.6U/L;尿酸，810.1μmoll/L。血脂全套：總膽固醇，5.95mmol/L;低密度脂蛋白，4.14mmol/L。全腹彩超：重度脂肪肝。

予“甲潑尼龍24mg qd口服及碳酸氫鈉堿化尿液、保肝降酶等治療，數(shù)日后出現(xiàn)右踝關(guān)節(jié)腫痛，予曲安奈德右踝關(guān)節(jié)腔注射，癥狀稍緩解。后自行服用“秋水仙堿1片qd”，關(guān)節(jié)腫痛緩慢緩解，甲潑尼龍逐漸減量至4mg qd。

后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞，13.9×109/L;中性粒細(xì)胞，9.9×109/L;血小板，513×109/L。急診全套：谷草轉(zhuǎn)氨酶，80.8U/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶，318.5U/L�；颊吒蚊篙^前明顯升高，考慮“秋水仙堿”所致藥物性肝損害，予暫停，繼續(xù)予“甲潑尼龍4mg qd”預(yù)防復(fù)發(fā)，碳酸氫鈉堿化尿液，加用“非布司他20mg qd”抑制尿酸生成。1周后復(fù)查肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶，44U/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶，167.5U/L。

6天前無明顯誘因出現(xiàn)右足第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫熱痛復(fù)發(fā)，活動受限(圖1)，予“口服甲潑尼龍24mg qd×3天”，關(guān)節(jié)腫痛無明顯緩解。后予“注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25mg皮下注射”，次日關(guān)節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)。4天后再次使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25mg皮下注射，患者關(guān)節(jié)腫痛完全緩解，隨訪1周，關(guān)節(jié)腫痛未發(fā)作(圖2)。

目前患者服用非布司他20mg qd、碳酸氫鈉1.0 tid、甲潑尼龍4mg qd，隨訪中。

討論

此患者屬于難治性痛風(fēng)，其難治性不僅僅體現(xiàn)在累及多關(guān)節(jié)、病程長、合并總膽固醇高[1]，還體現(xiàn)在以下幾個方面：

依據(jù)《2016年中國痛風(fēng)診療指南》中指出，痛風(fēng)急性期應(yīng)早期進(jìn)行抗炎止痛治療(24小時內(nèi))，推薦首先使用NSAIDs類緩解癥狀。依據(jù)臨床試驗(yàn)顯示，NSAIDs類抗炎止痛藥導(dǎo)致肝酶升高，患者重度脂肪肝病史，肝功能異常，自訴既往服用NSAIDs類藥物后出現(xiàn)惡心、乏力，肝酶升高，故NSAIDs類藥物不可用。

依據(jù)痛風(fēng)診療指南，若對NSAIDs類有禁忌者，建議單獨(dú)低劑量使用秋水仙堿�；颊咧囟确逝�，重度脂肪肝基礎(chǔ)，肝功能異常，服用“秋水仙堿”后肝酶水平明顯升高，停服后肝酶下降，考慮秋水仙堿可引起肝損害，故秋水仙堿亦不宜使用。

2016年指南推薦對急性痛風(fēng)患者短期單用單用糖皮質(zhì)激素(30mg/d，連續(xù)3天)可起到與NSAIDs類同樣有效的鎮(zhèn)痛作用，且安全性好，消化道不良反應(yīng)小于秋水仙堿，適用于不耐受秋水仙堿及NSAIDs類急性發(fā)作期痛風(fēng)患者。

此例患者痛風(fēng)急性期使用口服、靜滴、關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素等多種給藥方式后關(guān)節(jié)腫痛緩解不明顯，同時新發(fā)出現(xiàn)右踝關(guān)節(jié)腫痛，疼痛緩解期使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防復(fù)發(fā)，仍出現(xiàn)右足第一跖趾關(guān)節(jié)腫脹、劇烈疼痛、活動受限，考慮肥胖導(dǎo)致激素反應(yīng)性差[2]，激素治療效果有限。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于單鈉尿酸鹽沉積在骨質(zhì)、軟骨、滑囊和關(guān)節(jié)囊中而導(dǎo)致的炎癥類反應(yīng)，屬于無菌性炎癥。在痛風(fēng)急性發(fā)病過程中，有多種炎癥細(xì)胞、炎性因子參與其中，如多形核中性粒細(xì)胞、單核及巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1等[3]。

炎性細(xì)胞分泌或合成炎性因子，這些炎性因子激活中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶、磷酸酯酶A2等，導(dǎo)致炎癥發(fā)生[4]。Matsukawa、Chapman等也通過臨床和動物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展過程中起到重要作用[5-7]。

腫瘤壞死因子是多種炎癥因子之一，在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程起著重要作用，主要由活化的巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白主要作用于腫瘤壞死因子，可競爭性地與TNF結(jié)合，進(jìn)而抑制TNF與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合，抑制TNF的生物學(xué)活性，從而起到抗炎、抑制免疫的作用，臨床中常用于強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

現(xiàn)臨床中有許多生物制劑應(yīng)用于難治性頑固性痛風(fēng)的治療的報(bào)道，生物制劑是這類痛風(fēng)治療研究的熱點(diǎn)。2004年Tausche[8]首次應(yīng)用依那西普成功治療1例復(fù)發(fā)性難治性嚴(yán)重痛風(fēng)石性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎患者;2006年Fiehn C[9]用英夫利昔單抗治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，癥狀緩解明顯;2013年韓依軒[10]應(yīng)用依那西普治療一例難治性痛風(fēng)，隨訪3月關(guān)節(jié)腫痛未發(fā)作。

此例患者亦屬于復(fù)發(fā)性、難治性痛風(fēng)，且傳統(tǒng)藥物療效欠佳，與患者及家屬充分溝通后，予使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，取得良好效果，與國內(nèi)外報(bào)道一致[8-10]。

TNF-α拮抗劑對于復(fù)發(fā)性、難治性痛風(fēng)有一定的療效，可作為一種新的治療選擇，值得臨床嘗試。但目前僅有病例報(bào)道，無多中心RCT等研究，需進(jìn)一步完善。