帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)是一種較為常見(jiàn)的錐體外系變性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。臨床以運(yùn)動(dòng)困難、肌強(qiáng)直、靜止性震顫為特征。1817年由英國(guó)Parkinson首次描述，其確切的發(fā)病機(jī)制迄今尚不十分清楚。近幾年研究顯示：PD的發(fā)生、發(fā)展與基因突變、蛋白水解應(yīng)激、氧化應(yīng)激、免疫學(xué)異常等諸多機(jī)制有關(guān)，最終通過(guò)多種級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)細(xì)胞凋亡、變性和壞死。

PD的藥物治療原則

PD的治療目的主要是延緩疾病的進(jìn)展，控制疾病的癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。一般認(rèn)為對(duì)年輕、早期患者的治療目標(biāo)是保持或恢復(fù)工作能力;對(duì)中、晚期患者是保持或恢復(fù)生活自理能力;對(duì)晚期患者是減輕痛苦、延長(zhǎng)壽命。其治療原則應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合性治療，包括藥物、理療、醫(yī)學(xué)體療和日常生活調(diào)整等�，F(xiàn)抗PD藥物都是對(duì)癥治療藥物，且需終生服用，多數(shù)藥物可引起一定的不良反應(yīng)，所以臨床應(yīng)用抗PD藥物時(shí)均應(yīng)采取滴定的方法。即從小劑量起始，緩慢加量，在無(wú)不良反應(yīng)或可耐受的劑量范圍內(nèi)達(dá)到最佳效果，并以該劑量維持治療，以較小劑量的藥物獲得最佳療效。1998年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)建議藥物治療的原則為：長(zhǎng)期服藥、控制癥狀;對(duì)癥下藥、辨證加減;最小劑量、最佳效果，也就是說(shuō)“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效”;權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥。

新近診斷(早期)PD的藥物選擇

疾病早期若病情未對(duì)患者造成心理或生理影響，則應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作，參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩用藥。但若患者認(rèn)為疾病已經(jīng)對(duì)他造成影響，則應(yīng)開(kāi)始藥物治療。老年前期(<65歲)、不伴智能減退患者，可有如下選擇：(1)多巴胺受體激動(dòng)藥;(2)司來(lái)吉蘭+維生素E;(3)金剛烷胺和/或抗膽堿能藥，對(duì)于震顫明顯，而其它抗PD藥物不佳者選用抗膽堿能藥;(4)復(fù)方多巴+兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI);(5)復(fù)方多巴：一般在前3種治療方案效果不佳時(shí)加用。但某些患者，有認(rèn)知功能減退或因特殊工作需要運(yùn)動(dòng)癥狀獲得顯著改善者，則可作為首選。老年期(≥65歲)患者或伴有智能減退者：復(fù)方多巴，必要時(shí)可加用多巴胺受體激動(dòng)藥、B型單胺氧化酶抑制劑(MAOBI)或COMTI，盡量不用苯海索，尤其是老年男性患者，除非有嚴(yán)重震顫明顯影響患者的日常生活能力者。服用上述藥物時(shí)應(yīng)注意：(1)使用COMTI時(shí)須與復(fù)方多巴合用(2)司來(lái)吉蘭應(yīng)早、中午服用;(3)金剛烷胺應(yīng)在下午4時(shí)前服用;(4)復(fù)方多巴宜餐前1h或餐后1.5h服用。#p#副標(biāo)題#e#

抗PD的臨床常用藥物：

1抗膽堿能藥物

該藥對(duì)震顫效果較好，通過(guò)抗膽堿能作用來(lái)糾正多巴胺和乙酰膽堿的失衡而起作用。用于以震顫為主的早期患者。常用藥物有苯海索(Artane，安坦)、東莨菪堿、丙環(huán)定(Kemadrin，開(kāi)馬君)、苯扎托品(Cogentin)、吡哌立登(Akineton，安克痙)等。不良反應(yīng)有口干、便秘、排尿困難、視物模糊。有前列腺肥大、青光眼者禁用。由于抑制中樞的乙酰膽堿可使記憶和認(rèn)知功能減退。對(duì)70歲以上或有認(rèn)知功能損害者應(yīng)避免使用。

2多巴類藥物

補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺是目前最常用且最有效的方法。補(bǔ)充多巴胺時(shí)多巴胺和乙酰膽堿重新平衡。但多巴胺不能通過(guò)血腦屏障，只能補(bǔ)充其前體一左旋多巴，其在腦中脫羧變成多巴胺，再發(fā)揮作用。然而左旋多巴進(jìn)入體循環(huán)后，只有1%可以進(jìn)入腦內(nèi)，絕大部分在外周脫羧成多巴胺，刺激外周多巴胺受體而引起惡心、嘔吐、厭食等消化系統(tǒng)癥狀以及血壓降低、心律失常等心血管癥狀。故目前都不主張用單一的左旋多巴，而選用復(fù)方左旋多巴，即左旋多巴加腦外多巴脫羧酶抑制劑。這類藥本身不易通過(guò)血腦屏障，在應(yīng)用小劑量時(shí)僅抑制外周(腦外)左旋多巴的脫羧作用，而不影響中樞脫羧作用，因而當(dāng)與左旋多巴合用時(shí)，可阻止血中左旋多巴轉(zhuǎn)變成多巴胺，使血中更多的左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)脫羧變成多巴胺，從而發(fā)揮治療作用。目前臨床上常用的復(fù)方左旋多巴制劑有2種，一種為美多芭(即左旋多巴和芐絲肼復(fù)合片);另一種是息寧(即左旋多巴和卡比多巴復(fù)合片)。

美多芭有標(biāo)準(zhǔn)片(左旋多巴：芐絲肼=4：1)：125mg(含左旋多巴100mg、芐絲肼25mg)和250mg(含左旋多巴200mg、芐絲肼 50mg);水溶片(左旋多巴：芐絲肼=4：1)：125mg(含左旋多巴100mg、芐絲肼25mg);緩釋片(Madopar—HBS)及液體型美多芭(Madopardispersible，DM)。以前未服用過(guò)左旋多巴類藥物的患者，開(kāi)始服用美多芭標(biāo)準(zhǔn)片時(shí)，由1/4片開(kāi)始，每日1或2次，隨后每 3天加量1/4片。左旋多巴的日劑量控制在400～600mg，分4或5次服用。固定每天4或5次服藥，血藥濃度相對(duì)平穩(wěn)。以前曾服用單純左旋多巴者換用美多芭標(biāo)準(zhǔn)片也應(yīng)從小劑量開(kāi)始，每2～3天調(diào)整一次，lmo內(nèi)將劑量調(diào)整穩(wěn)定，每日分4～6次服用。左旋多巴每El最大總用量一般不超過(guò)1600mg。美多芭水溶片主要用于出現(xiàn)吞咽困難、清晨僵硬、開(kāi)～關(guān)現(xiàn)象時(shí)，可以使癥狀迅速緩解。

左旋多巴的主要不良反應(yīng)，是治療初期80%患者有胃腸道反應(yīng) (如惡心、嘔吐、食欲減退)，還可見(jiàn)乏力、頭暈不適等，數(shù)日后逐漸消失。應(yīng)用3mo后可出現(xiàn)不安、失眠、幻覺(jué)與精神癥狀，可有直立性低血壓、心律失常及異動(dòng)癥等。長(zhǎng)期應(yīng)用還可出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、開(kāi)一關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥和精神癥狀等。

3多巴胺受體激動(dòng)藥

多巴胺受體激動(dòng)藥是目前公認(rèn)的治療PD的有效藥物。有麥角類衍生物和非麥角類合成物兩大類。麥角類衍生物有溴隱亭、培高利特(協(xié)良行，Pergolide)、一雙氫麥角隱亭A、麥角脲(Lisuride)及卡麥角林。非麥角類合成物有吡貝地爾(泰舒達(dá)，Piribedil)、普拉克索(Pramipexole)及羅匹尼羅(Ropiniro—le)。其療效可能不及多巴類藥物，但能推遲多巴類藥物的應(yīng)用，并具有神經(jīng)保護(hù)作用，因此在臨床上具有一定的優(yōu)勢(shì)。許多研究證明，早期使用多巴胺受體激動(dòng)藥，因其半衰期長(zhǎng)，避免了對(duì)紋狀體突觸后膜多巴胺受體產(chǎn)生的“脈沖”樣刺激，可阻止或減輕多巴類藥物治療帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)，故被廣泛地應(yīng)用于PD早期，普拉克索更是治療早期PD的最佳選擇。國(guó)內(nèi)已上市的多巴胺受體激動(dòng)藥有培高利特、溴隱亭、麥角脲等麥角類衍生物，而羅匹尼羅、普拉克索、吡貝地爾則是非麥角類多巴胺類受體激動(dòng)藥，其沒(méi)有麥角類常有的不良反應(yīng)。僅見(jiàn)有頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、幻覺(jué)及體位性直立性低血壓等，有隨劑量增加而加重的趨勢(shì)。但癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低。羅匹尼羅初始劑量為0.25mg，tid，逐漸加量至 2～4mg，tid;普拉克索初始劑量為0.125mg，tid，逐步加量至0.5～1.5mg，tid;吡貝地爾為緩釋片，初始劑量為50mg，qd，必要時(shí)每周增加50mg，有效劑量為50--250mg，服用大劑量時(shí)可分3次口服。有報(bào)道認(rèn)為，對(duì)于長(zhǎng)期使用多巴類藥物的患者并用羅匹尼羅后可減輕運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和延緩其發(fā)生引。因此，羅匹尼羅、普拉克索等非麥角類多巴胺受體激動(dòng)藥物是前景很好的治療PD的藥物。#p#副標(biāo)題#e#

4多巴增強(qiáng)藥

金剛烷胺(Amantadine)原為抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)可用于抗震顫麻痹，作用機(jī)制是進(jìn)入腦組織中促進(jìn)多巴胺在突觸前膜的合成和釋放，減少對(duì)多巴胺的再攝取，增加突觸間隙多巴胺濃度，從而增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體區(qū)的多巴胺作用。還可能有輕度抗膽堿能和拮抗N一甲基一天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體的作用，與苯海索有協(xié)同作用。約2/3病例初期應(yīng)用后可改善震顫和運(yùn)動(dòng)減少。不良反應(yīng)有踝部水腫、網(wǎng)狀青斑、幻視幻聽(tīng)等。大劑量使用可加重充血性心力衰竭。腎功能不全者慎用。

5多巴胺降解酶抑制劑

多巴胺有2個(gè)主要的降解酶，即兒茶酚一氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和B型單胺氧化酶(MAO—B)，抑制了這2個(gè)酶的活性就可以延緩多巴胺的降解，起到治療PD的作用。MAO—B抑制劑能抑制多巴胺降解代謝和突觸前再攝取，增加多巴胺作用。常用的藥物有司來(lái)吉蘭(Selegiline，思吉寧)，是一種選擇性MAO—B抑制劑，它通過(guò)抑制MAO—B的活性，使多巴胺的代謝受到阻滯，抑制了多巴胺的降解，延長(zhǎng)外源性及內(nèi)源性多巴胺的作用，對(duì)PD的主要癥狀均有改善作用，并可減輕癥狀波動(dòng)，防止開(kāi)關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn)，且患者耐受性較好，適用于PD的各個(gè)階段。一般用量為2.5～5mg，bid。常見(jiàn)的副作用有口干、胃潰瘍、食欲減退及體位性直立性低血壓等。與司來(lái)吉蘭相比，近年來(lái)研制的新的MAO—B抑制劑，如拉扎貝胺(Lazabemide)、雷沙吉蘭 (Rasagiline)等選擇性更強(qiáng)，具有更高的活性，且不良反應(yīng)較前者輕。COMT抑制劑是阻滯多巴胺降解的另一類藥物。如：托卡朋(達(dá)是美，To1 一

capone)在腦內(nèi)、外均起作用，口服100--200mg，tid，t1/2為2h。該藥能阻滯多巴胺轉(zhuǎn)變成3一O一甲基多巴，可增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)而增強(qiáng)其療效，并對(duì)左旋多巴治療PD出現(xiàn)的劑末現(xiàn)象、開(kāi)一關(guān)現(xiàn)象有較好的療效。副作用多為意識(shí)模糊、腹瀉、運(yùn)動(dòng)障礙等，并常見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，應(yīng)注意肝損害的不良反應(yīng)。其它還有恩他卡朋(Entacapone)、硝替卡朋(Nitecapone)等，這類藥物不能通過(guò)血腦屏障，僅在腦外血中起作用，均增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，提高左旋多巴的療效，有利于克服左旋多巴的療效減退及癥狀波動(dòng)。

6神經(jīng)保護(hù)藥物

PD的藥物治療在過(guò)去的30多年中已有了很大的進(jìn)步，而且一些有前途的新型治療方法不斷出現(xiàn)。盡管左旋多巴能顯著改善癥狀，但其病死率并無(wú)明顯改變。最近相關(guān)研究表明，異常蛋白、氧自由基、谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性、凋亡機(jī)制、線粒體能量損害和一氧化氮產(chǎn)生過(guò)多等均與發(fā)病有關(guān)，這為減緩疾病進(jìn)展的新型治療方案提供了理論基礎(chǔ)。為了獲得較好的療效，延緩疾病的進(jìn)展，神經(jīng)保護(hù)得到了空前的重視。這類藥物有MAO—B抑制劑(如司來(lái)吉蘭、拉扎貝胺)、興奮性氨基酸受體拮抗藥(如立馬醋胺(Remacemlde))、谷氨酸拮抗藥(如拉莫三嗪(Lamotrigine)、美金剛(Memantine)、布地品 (Budipine)等)、多巴胺受體激動(dòng)藥(如卡麥角林、一雙氫麥角隱亭A、普拉克索、羅匹尼羅。)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)等)。#p#副標(biāo)題#e#

晚期患者左旋多巴類藥物副作用的處理

左旋多巴療效較好的階段，稱為蜜月期，大約5年左右，此后將會(huì)出現(xiàn)療效減退、癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等問(wèn)題。若經(jīng)調(diào)整藥物后病情改善不滿意，應(yīng)考慮手術(shù)治療。晚期患者常見(jiàn)的重要副作用如下：

1癥狀波動(dòng)

劑末現(xiàn)象表現(xiàn)為左旋多巴每次用藥療效維持時(shí)間越來(lái)越短，原是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性減少，影響外源性左旋多巴的代謝和儲(chǔ)存。“清晨運(yùn)動(dòng)不能”是劑末現(xiàn)象的一種典型表現(xiàn)。隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)癥狀突然的惡化，稱為關(guān)現(xiàn)象。過(guò)一定時(shí)間又突然好轉(zhuǎn)，稱為開(kāi)現(xiàn)象，慣稱開(kāi)一關(guān)現(xiàn)象。處理方法：(1)減少日間飲食中蛋白質(zhì)的含量，應(yīng)用胃腸動(dòng)力藥，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，改善左旋多巴吸收;(2)增加復(fù)方多巴類藥物的服藥頻度，或應(yīng)用緩釋劑型，或加用COMT抑制劑以穩(wěn)定左旋多巴血漿濃度;(3)~JI用MAO—B抑制劑、中樞COMT抑制劑及多巴胺受體激動(dòng)藥以增加紋狀體多巴胺濃度;(4)腦深部電刺激(DBS)手術(shù)。

2異動(dòng)癥

異動(dòng)癥是一種舞蹈樣、手足徐動(dòng)樣或簡(jiǎn)單重復(fù)不自主的動(dòng)作，服藥后20--90min出現(xiàn)，其機(jī)制可能是長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴類藥物，使紋狀體多巴胺受體發(fā)生改變所致，多在應(yīng)用左旋多巴類藥物3～5年后發(fā)生。年輕及服用左旋多巴劑量較大的患者更容易發(fā)生，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，該副作用會(huì)變得越來(lái)越嚴(yán)重。處理異動(dòng)癥需減少左旋多巴每次劑量或改用緩釋左旋多巴類藥物。此外，可加用金剛烷胺或多巴胺受體激動(dòng)藥。DBS為治療該副作用的最佳療法。

3劑末肌張力障礙

劑末肌張力障礙表現(xiàn)為晚上下肢疼痛性痙攣。原因?yàn)橥砩隙喟桶穬?chǔ)存不足。處理方法：睡前加用左旋多巴緩釋劑型，或多巴胺受體激動(dòng)藥，或加巴氯芬、氯硝安定等，或采用肉毒毒素A局部注射或DBS治療。

4精神癥狀

精神癥狀主要表現(xiàn)為幻覺(jué)、欣快感、躁狂和性欲亢進(jìn)，通常是藥物過(guò)量所致。處理方法為減少抗PD藥物，可先減少、停用抗膽堿藥和金剛烷胺;再考慮減少、停用多巴胺受體激動(dòng)藥或減少左旋多巴到最低有效劑量。必要時(shí)加用抗精神病藥物如奧氮平或氯氮平�？挂钟羲幙膳c左旋多巴同時(shí)應(yīng)用于治療伴發(fā)的抑郁癥，但不能與單胺氧化酶抑制劑合用。